کابوس بهداشتی قرن

● بیماریزایی ویروس H۵N۱ در انسان
پس از پیدایش بیماری آنفلوآنزای پرندگان در سال ۱۹۹۷ در آسیای جنوب شرقی تاكنون بیش از ۹۰ نفر در اثر آلوده شدن به ویروس H۵N۱ جان خود را از دست داده اند. مرگ و میر این بیماری در حدود ۵۰ درصد است. با گسترش این ویروس و احتمال شیوع جهانی آن در پی جهش، امكان انتقال آن از فردی به فرد دیگر افزایش خواهد یافت. تحقیقات جهانی موثری برای شناسایی مولكولی حالت بیماری زایی ویروس H۵N۱ در انسان شروع شده است. تاكنون مشخص شده كه پروتئین های متفاوتی در بیماری زایی این ویروس نقش داشته اند. تحقیقات مشخص كرده كه حالت بیماری زایی ممكن است به علت پروتئینی به نام NS۱ باشد.
پروتئین NS۱ در سلول های آلوده تولید می شود ولی از اجزای تشكیل دهنده ویروس نیست. در حقیقت نقش چندگانه این پروتئین كوچك در تداخلات پروتئینپروتئین و پروتئین RNA است. پایانه آمینی محل اتصال ویروس به RNA اجازه اتصال به دو رشته ds RNA RNA را می دهد. پروتئین NS۱ می تواند به دو پروتئین سلولی كه مسئول تولید پیام های سلولی از طریق mRNA هستند اتصال یابد و اعمال آنها را مختل كند. بدین طریق تولید ماده ضدویروس اینترفرون B از mRNA به مقدار چشمگیری كاهش می یابد و پیام تولید این ماده مقابله كننده ویروس برای تولید آن ارسال نمی شود. ۱۰ پروتئین دیگر نیز توسط ویروس آنفلوآنزای تیپ A تولید می شوند كه ژنوم آنها حاوی هشت تك رشته مجزای RNA است. سه پروتئین PB۱، PB۲ و PA حاوی پلیمرازهایی هستند كه توسط RNAهای ویروس تولید می شوند.
این پلیمرازها ژنوم RNAهای ویروس را بهmRNA كپی بردار تبدیل می كند و سبب تولید RNA در سلول های آلوده می شود. محققین تاكنون توانسته اند توالی آمینواسیدهای پروتئین های PB۱، PB۲ ، PA را به دست بیاورند. به نظر می رسد كه آمینو اسید ۶۲۷ در PB۲ كه سابق بر این عامل بیماری زایی ویروس H۵N۱ به حساب می آمد نقش موثری در این فرآیند برای انسان نداشته باشد. موقعیت ۶۲۷ توسط آمینواسیدلیزین اشغال شده ولی چنانچه با گلوتامیك اسید جابه جا شود حالت بیماری زایی این ویروس فقط در موش از بین می رود. چنانچه گلوتامیك اسید در ویروس H۵N۱ مجددا به لیزین تبدیل شود قدرت بیماری زایی آن مجددا بازخواهد گشت. نكته دیگری كه در بیماری زایی ویروس H۵N۱ در حیوانات به چشم می خورد نقش هماگلوتینین بوده كه یك پروتئین پوششی ویروس است. هماگلویتنین به نظر می رسد كه می تواند به سیالیك اسید موجود در گیرنده های سلول های میزبان بچسبد و سبب از كار انداختن آنتی بادی های علیه ویروس شود.در انسان به دلیل آنكه شكل هماگلوتینین موجود در آنفلوآنزای مرغی شبیه هیچ یك از آنفلوآنزای قبلی نیست، لذا انسان ها نسبت به بیماری زایی این ویروس حساس هستند. جدا شدن دو بخش هماگلوتینین كه توسط یك پل دی سولفید به هم متصل هستند سبب شروع حالت بیماری زایی این ویروس می شود.
در ویروس های H۵N۱ كه در موش قابلیت بیماری زایی شدید دارند هماگلوتینین توسط پروتئاز خاصی از هم سوا می شوند و بیماری زایی این ویروس شروع می شود. ویروس های H۵N۱ نوتركیب بدون آمینواسیدهای حساس به این پروتئاز تولید شده اند كه فاقد حالت بیماری زایی در موش بوده اند. لذا دانشمندان نشان دادند كه وجود برخی آمینواسیدها بر روی هماگلوتینین كه تحت تاثیر پروتئازهای درون سلول قرار می گیرند برای شروع حالت بیماری زایی این ویروس موثر هستند. تاكنون سكانس ژن های تعداد زیادی از ویروس های H۵N۱ از پرنده های وحشی به دست آمده مشخص شده است. مجموعه این تحقیقات نه تنها نشان دهنده آن است كه توالی پروتئین های پوششی این ویروس یعنی هماگلوتینین و نور آمینداز از یكدیگر متفاوت بوده است بلكه توالی پروتئین NS۱ آنها نیز از هم متمایزند. اما به رغم اختلافی كه در پایانه كربوكسیلیك پروتئین های NS۱ ویروس های H۵N۱ دیده شده است، توالی بخش خاصی از آن با حالت ESVE در همه آنها یكسان بوده. به نظر می رسد كه این اجزا سبب اتصال پروتئین های NS۱ در یك منطقه خاصی موسوم به PDZ باشد. نقش PDZ در فرآیند تولید سیگنال و تنظیم ترافیك پروتئین ها در بین سلول ها مشخص شده است و همچنین نقش مجموعه PDZ در حفظ ساختار و سازمان سلول ها نیز روشن شده است. نوع دیگری از توالی PDZ به صورت چهار آمینواسید با حالت EPEV در پروتئین های NS۱ با اثر بیماری زایی در انسان ها یافت شده است.
همچنین حالت خاصی از توالی چهار آمینواسید در منطقه PDZ با حالت بدون بیماری زایی در برخی از موارد در انواعی از ویروس ها دیده شده است. لذا به نظر می رسد كه بخش PDZ از پروتئین NS۱ از ویروس H۵N۱ مسئول بیماری زایی این ویروس در انسان باشد. شواهد دیگری برای اثبات نقش PDZ برای اتصال سلولی و شروع اثر بیماری زایی این ویروس در انسان در دست است. معذلك اثبات قطعی این نظریه نیازمند ارزیابی بیشتر براساس تجارب آلودگی ویروس H۵N۱ بر روی حیوانات است كه البته پروتئین NS۱ آنها فاقد اجزای موجود در انتهای كربوكسیلیك این پروتئین در انسان است. البته نقش این آزمایش ها از آن جهت كه تاكنون برای ایجاد حالت بیماری زایی از سوی انتهای كربوكسیلیك این پروتئین چیزی به اثبات نرسیده بوده، مهم است.
پژوهش های بیماری زایی ویروس های H۵N۱ در سال ۲۰۰۴ مشخص كرده كه ویروس آنفلوآنزای ویتنامی نوع ۰۴۱۲۰۴ خطرناك ترین نوع این ویروس است. به نظر می رسد كه پروتئین NS۱ در این ویروس حالت پیچیده تری در قسمت انتهای كربوكسیلیك آن دارد. تحقیقات بعدی روشن خواهد كرد كه آیا حذف بخش موثر از آمینواسیدهای موجود در انتهای كربوكسیلیك پروتئین NS۱ در بیماری زایی این ویروس ها در حیوانات نقش موثری دارد یا خیر. به علاوه تحقیقات روشنگری برای تعیین سایر مكان های موثر در بیماری زایی ویروس H۵N۱ در انسان در جریان است.

دكتر مرتضی پیرعلی (دانشیار دانشكده داروسازی دانشگاه تهران)

منبع : روزنامه شرق