آینده داروهای ضدمالاریا

طبق برآورد سازمان بهداشت جهانی در هر سال متجاوز از ۳۰۰ الی ۵۰۰ میلیون مورد ابتلای به مالاریا در جهان به چشم می خورد. مرگ و میر ناشی از مالاریا سالانه بالغ بر یک میلیون نفر است و شاید این آمار به علت عدم دسترسی به منابع تا سه میلیون نفر نیز رسیده باشد که اغلب آنها را کودکان زیر شش سال مناطق فقیر تشکیل می دهد. عوامل سیاسی، اقتصادی و اجتماعی خاصی در شیوع و گسترش مالاریا نقش دارند. به رغم ده ها سال مبارزه متاسفانه هر روز موارد مقاومت پشه های ناقل مالاریا به حشره کش در کنار مقاومت پلاسمودیوم به داروهای ضدمالاریا بیشتر می شود.
عامل انتقال مالاریا، پارازیت پلاسمودیوم است که توسط پشه های آلوده آنوفل گسترش می یابد. دو نوع پلاسمودیوم ویواکس و پلاسمودیوم فالسیپارم از کشنده ترین پلاسمودیوم ها هستند. تقریباً ۹۰ درصد مرگ و میر موجود در ابتلای به مالاریا در آفریقا مربوط به پلاسمودیوم فالسیپارم است. بخشی از زندگی پلاسمودیوم ها در نزد انسان کامل می شود و بخشی در بدن پشه ماده آنوفل. مرحله سرایت بدون علائم مالاریا در نزد انسان ممکن است از یک هفته تا چند ماه به طول انجامد. فقط زمانی که پلاسمودیوم ها از کبد فرد آلوده به سمت خون انتقال یابد و در سلول های اریتروسیت تکثیر شوند و به بیرون بریزند. علائم تب، لرز و آنمی در بیماران بروز می کند.
●بروز بیماری
آلودگی به این پارازیت سبب بروز علائمی مانند تب، لرز، کما و مرگ می شود. برخی از پارازیت ها به صورت گامتوسیت در بدن پشه ماده بالغ می گردد. نهایتاً گامتوسیت ها در شکم پشه رشد و تکثیر می یابند و به صورت اووسیت ها و نهایتاً اسپوروسیت ها به بزاق پشه راه یافته و از طریق نیش زدن وارد بدن انسان می شود. روش های مختلفی برای مقابله با گسترش این بیماری از طریق سالم سازی محیط، ایمنی سازی و پاکسازی منازل از وجود پشه ها در کنار ارائه روش های مختلف تشخیص و درمان انجام می شوند. سازمان هایی نظیر GFATM (سازمان جهانی مبارزه با ایدز، سل و مالاریا) و GAVI (اتحادیه جهانی ایمنی و واکسیناسیون) از سازمان های مطرح در مبارزه علیه مالاریا هستند. در سال ۱۹۹۷ موسسه MIM که یک تشکیلات جهانی برای مبارزه علیه مالاریا است تحقیقات موثری را در مبارزه با این بیماری در آفریقا و سطح جهانی ایجاد نمود. در سال بعد سازمان بهداشت جهانی و UNICEF در یک برنامه مشترک بانک جهانی تلاشی را درخصوص مبارزه با مالاریا آغاز کردند. تاکنون ۹۰ کشور و موسسه بین المللی به این طرح پیوسته اند. طبق برآورد سال جاری می بایستی که مالاریا تا سال ۲۰۱۰ کنترل شود. داروهای ضدمالاریا در سه دسته تقسیم بندی می شوند. ترکیبات آریل الکیل آمین ها که عبارت از کینین، کینیدین، کلروکین، آمودیاکین، مفلوکین، لومفانترین و پیپراکین هستند. همچنین برخی از ترکیبات آنتی فولات ها مانند پریمتامین، پروگوانیل و کلروکین و کلروگوانیل همراه سولفونامیدهایی مانند داپسون و سولفادوکین نیز مصرف می شوند. دسته سوم مربوط به آرتمیزینین و مشتقات آن از قبیل آرتزونات، آرتمتر و دی هیدروآرتمیزینین هستند. برخی مواقع مقاومت پارازیت در برابر کلروکین علت اصلی مصرف سایر داروها است. اما در مورد داروهایی مانند هالوفانترین بروز عوارض علت عدم استقبال از مصرف آن است. از سال ۲۰۰۱ سازمان بهداشت جهانی (WHO) دستورالعمل همراه کردن حداقل دو دارو با هم را در مواردی که مقاومت در برابر مالاریای فالسیپارم دیده شده است صادر کرد. این موارد حتی الامکان با یکی از ترکیبات آرتمیزینین یا مشتقات آن ترجیحاً مصرف شوند. در این دستورالعمل مشخص شده است که حتی الامکان داروهای مصرفی می بایستی دارای مکانیسم اثر متفاوت از هم باشند. تاکنون هیچ مقاومتی در برابر آرتمیزینین که یک داروی سریع الاثر و موثر است دیده نشده است و تحمل بیماران به این دارو نیز مناسب بوده است. امیدها بر این است که در درمان با کمک آرتمیزینین بتوان به نتایج بهتری از نظر کاهش مقاومت و دستیابی به روش درمان بهتر نائل شد. البته روش درمان با کمک این ماده که به نام روش ACT معروف است و در مقابل سایر روش ها گرانتر و برای هر دوره بیماری به ۴/۲ دلار بالغ می شود یعنی ۱۰ برابر درمان با روش کلروکین است. البته این دارو فعلاً در دسترس بسیاری از نیازمندان از جمله بیماران آفریقایی نیست. معذلک متجاوز از ۵۰ کشور جهان از این روش درمانی استفاده می کنند. بودجه سالانه ای که برای مصرف آرتمیزینین برآورد شده است بین ۳۰۰ میلیون تا ۵۰۰ میلیون دلار است. پیشنهاد شده است تا سازمان های پزشکی جهان با کمک ۵۰۰ میلیون دلاری در تهیه این ماده بتوانند ۱۰ درصد هزینه درمان بیماران را به عهده بگیرند.
● تلاش ها
سازمان های داوطلب بین المللی تاکنون ۷/۳ میلیارد دلار را به سازمان GFATM کمک کرده اند تا بتوانند در امر کمک دوسالانه برای اجرای برنامه های بین المللی مشارکت داشته باشند. گفته می شود این مبلغ فقط نصف هزینه برآورد شده هفت میلیارد دلاری است که در اجرای محدودکردن جهانی بیماری ها می بایست هزینه شود. GFATM سه چهارم این پول را صرف کنترل مالاریا می نماید. طبق برآورد WHO از زمانی که GFATM در سال ۲۰۰۳ شروع به اجرای برنامه درمان با ACT کرده است درخواست جهانی برای آرتمیزینین افزایش یافته و البته در سال ۲۰۰۴ نیز کمبود این دارو وجود داشت. در این راستا WHO و UNICEF برنامه هایی را برای مورد تائید قرار دادن سازندگان داروهای مورد نیاز ACT به منظور حفظ و کنترل کیفیت داروها انجام داده است.
به رغم آنکه از سال ۲۰۰۴ بسیاری از شرکت ها در سطح جهانی تولید داروهای بر مبنای حضور آرتمیزینین را شروع کرده اند اما فقط داروی با دوز معین حاوی آرتمیزینین -لومفانترین مربوط به شرکت Novartis و Aventis _ Sanofi که به نام های Coartem و Artesunate نامیده می شود ارزیابی و مورد تائید قرار گرفته اند. هر دو دارو از نظر تامین آرتمیزینین که از گیاه Artemisia annua استخراج می شود وابسته به چین هستند. این گیاه قرن ها در چین به عنوان تب بر مصرف می شده است. در سال ۱۹۷۰ چینی ها آتمیزینین را استخراج کردند و در یک دهه بعد آن را به صورت دارو عرضه کردند. در سال ۱۹۹۱ شرکت Novartis با صنایع دارویی Kunming برای تهیه و به بازار عرضه کردن این فرآورده همکاری کردند و در سال ۱۹۹۸ تائیدیه ورود به بازار آن را اخذ کردند. در حال حاضر Novartis با WHO بر مبنای توافق سال ۲۰۰۱ تولید Coartem را برای عرضه در کشورهای با مشکل مالاریای آندمیک انجام داده اند. از سال ۲۰۰۱ تاکنون این شرکت بیش از ۱۰ میلیون مورد فروش غیرانتفاعی دوزهای درمانی را انجام داده است. فقط در سال ۲۰۰۵ مصرف این دارو دو میلیون دوز درمانی بود. با پیش بینی هایی که انجام شده به نظر می رسد که مصرف این دارو به ۶۰ میلیون دوز درمانی نیز طی چند سال آتی برسد. تولید Coartem نیازمند ۱۴ ماه برنامه زمان بندی است که شامل کشت، برداشت، استخراج و تولید است. برنامه آتی این شرکت در سال ۲۰۰۶ تولید ۹/۱ میلیارد قرص Coartem یعنی بیش از ۱۰۰ میلیون دوز درمانی است. Novartis برنامه هایی را نیز برای تکثیر و کشت این گیاه در نظر دارد. در حال حاضر برنامه همکاری با باغ گیاه شناسی کنیا برای این امر در جریان است. قرار است کنیا استخراج از این گیاه را در سه ماهه آخر سال ۲۰۰۵ انجام دهد. با اجرای این حرکت برای اولین بار در آفریقا کشت این گیاه انجام خواهد شد. به نظر می رسد که در این صورت در مجموع در این سه کشور به همراه چین ۱۰ هزار هکتار زمین برای کشت این گیاه زیر کشت بروند. با این حرکت Novartis قادر خواهد بود ده ها تن آرتمیزینین تهیه کند و حجم درمان خود را به ۱۴ میلیون نفر در سال ۲۰۰۶ برساند. بیوتکنولوژی نیز برای تهیه آرتمیزینین به کار گرفته شده است. موسسه بیوتکنولوژی Amyris فرآیند میکروبی تولید آرتمیزینین دانشگاه کالیفرنیا را در اختیار گرفته و آن را به تولید صنعتی رسانیده است. صنایع توانسته اند از طریق کنترل فرآیند های میکروبی به یک ماده پیش ساز آرتمیزینین دست یابند که می توانند با یک مرحله سنتز آن را به ماده اصلی تبدیل کنند. Keasling lab در حال حاضر به تکمیل فرآیند تبدیل amorphadiene به آرتمیزینین مشغول است. قرار است که یک تولیدکننده بزرگ مرحله تهیه میکروبی آرتمیزینین را از گونه های خاص انجام دهد و سپس آن را در پج های صنعتی ارائه دهد. انتظار می رود که با این راهکار تهیه نیمه سنتتیک این دارو عملی شود. اگر اهداف این طرح برآورد شود، انتظار آن می رود که تا ۷۵ درصد هزینه تولید آرتمیزینین کاهش یابد. به رغم آنکه همه چیز به فرمولاسیون نهایی این ماده با داروهای دیگر تحت دوزهای درمان کنترل کننده قرار خواهد داشت ولی امید آن می رود که هزینه درمان دارویی با آن به کمتر از یک دلار برسد. با یافته های مطالعات بالینی حاصل از مقایسه درمان با آرتزونات و کینین محققان دریافته اند که ارزش درمانی مشقات آرتمیزینین به مراتب بالاتر و میزان مرگ و میر در بین بیماران نیز ۳۵ درصد کاهش یافته است. لذا قرار است WHO دستورالعمل جدیدی را به پزشکان ارائه دهد.
● نقش شرکت های دارویی
به رغم آنکه Coartem شرکت Novartis که حاوی مخلوط آرتمتر- لومفانترین بوده بسیار موثر است اما شرکت های دیگری نیز در این عرصه مشغول به کار هستند. از شرکت های مهم داروسازی که در عرصه تهیه داروهای مالاریا فعال هستند می توان از Sanofi-aventis نیز نام برد. این شرکت با سابقه تولید قرص های کینین، کلروکین، آرتمتر و آمودیاکین دارای فرآورده های ضدمالاریای مختلفی است که ۱۵ فرآورده را به صورت تولید تحت لیسانس در اختیار شرکت های آفریقایی قرار داده است. برخی از داروهای مخلوط این شرکت توانسته است به صورت موثر و به صورت سه قرص بالغین در روز به مدت سه روز عرضه شود که نسبت به ۸ قرص در روز به مدت ۳ روز که سابقاً بیماران دریافت می کردند، دارای مزیت است. عرضه مخلوط این فرآورده ها حداقل این مزیت را دارد که چنانچه بیماران به علتی دارویی را به تنهایی مصرف کنند، احتمال بروز مقاومت در آنها از بین می رود. فرآورده های دیگری که قرار است Sanofi-aventis عرضه نمایند، به نام ferroquine، trioxaquine، تیازولیوم و مهارکننده های کولین هستند. در مجموع شرکت ها و موسسات زیادی هستند که بر روی مالاریا تحقیقات می کنند. مجموع هزینه ای که در جهان بر روی کشف داروهای جدید برای مالاریا انجام می شود بین ۸۰ تا ۱۲۰ میلیون دلار است. در این زمینه شرکت هایی نظیر GSK نیز با سابقه بیش از ۵۰سال در عرضه داروهای ضدمالاریا وجود دارد. Daraprim (پریتامین) این شرکت از ۵۰ سال پیش تاکنون در بازار وجود داشته است. امروزه داروهایی نظیر هالوفانترین، آتروواکن و کلرپروگوانیل (Lapudrine) در بین این داروها وجود دارد.
*دانشیار دانشکده داروسازی دانشگاه تهران

منبع : روزنامه شرق