استئوپتروزیس نوزادی، گزارش مورد

استئوپتروزیس یک بیماری نادر ژنتیکی مربوط به استخوان است که به علت نارسایی در بازجذب استخوان بروز کرده و باعث اختلال در عملکرد استئوکلاست و کلسیفیکه شدن مستمر کندروئیدها خواهد شد. الگوی ژنتیکی بیماری در اطفال به صورت اتوزومال مغلوب می باشد. مقاله حاضر گزارش یک مورد بیمار مبتلا به استئوپتروزیس نوزادی است که برای اولین بار در استان هرمزگان گزارش می گردد. این بیمار در سن دو ماهگی با فونتانل پهن، نابینایی، هپاتواسپلنومگالی و کم خونی مراجعه کرده بود.
● مقدمه
استئوپتروزیس یک بیماری نادر استخوانی می باشد که به علت نارسایی در بازجذب استخوان بروز می کند. میزان بروز آن در نوع مادرزادی یک در دویست هزار و در نوع غالب و بزرگسالی یک در بیست تا پنجاه هزار گزارش شده است. اختلال در عملکرد استئوکلاست و کلسیفیکه شدن مستمر کندروئید ها و استخوان های اولیه عامل بوجود آمدن بیماری می گردد (۱). سلولهای خونی بعلت فضای اندک مغز استخوان قادر به رشد مناسب نبوده و خونسازی به ارگان های دیگر نظیر طحال و کبد برای کمک به مغز استخوان جهت خونسازی فعال می گردد. در سال ۱۹۰۴ هانریش آلبرز و شونبرگ اولین توصیف رادیولوژیک بیماری را گزارش نمودند. واژه استئوپتروزیسس توسط کارشنر در سال ۱۹۲۶ برای این بیماری بکار برده شده است. بطور مشخص دو فرم مادرزادی بدخیم و فرم تاخیری یا استئوپتروزیسس بالغین (خوش خیم) وجود دارد که فرم خفیف در سنین بالاتر با شکستگی استخوان ومشکلات ترمیمی، استیومیلیت، درد و آرترایتیس تظاهر می کند و الگوی ژنتیکی آن اتوزوم غالب است.در حالیکه تظاهرات فرم بدخیم در دوران نوزادی با ماکروسفالی، کری پیشرونده، کوری، بزرگی طحال و کبد و کم خونی شروع می گردد (۲).نوع بدخیم آن از نظر ژنتیکی بصورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد.
عکس بیمار در سن پنج ماهگی
● گزارش مورد
شیرخوار دختر با وزن تولد ۳ کیلوگرم و قد ۴۴ سانتیمتر و با دور سر ۳۹ سانتیمتر درسن دو ماهگی به علت ابتلا به عفونت تنفسی فوقانی مراجعه کرد. در علایم فیزیکی proptosis در چشم ها بدون واکنش مناسب به نور، فونتانل قدامی و ریشه بینی پهن (عکس شماره یک )، هپاتواسپلنومگالی قابل توجه و هایپوتونیسیته عضلانی در وی مشاهده گردید.
شجره نامه بیمار که پنج نفر از اقوام نامبرده مبتلا بوده و فوت نموده اند
با شک به بیماری زمینه ای شیرخوار مورد بررسی پاراکلینیکی و مشاوره با همکاران متخصص چشم پزشکی و فوق تخصص بیماری های غدد و متابولیک قرار گرفت. در بررسی های پارکلینیکی از نظر هماتولوژی Hb و Hct پایین نسبت به سن، PT و PTT نرمال و پلاکت در سطح طبیعی داشت. عملکرد تیروئید طبیعی، BUN، Cr، Na، K، Ca و Bs نرمال و افزایش قابل توجه در Alkaline phosphatase، CPK و LDH مشاهده شد.
کروماتوگرافی اسیدهای آمینه ادرار و خون طبیعی بود.
در بررسی عکس X-Ray سینه (تصویر شماره یک) دنده ها Horizontal و هیپردانسیتی واضح در استخوان و نمای ترابکولار مشاهده گردید.
سونوگرافی مغز و سیستم بطنی آن طبیعی گزارش شد.
در مشاوره چشم پزشکی که با یک ماه تاخیر انجام شد نابینایی دو طرفه همراه با آتروفی عصب بینایی تشخیص داده شد. علائم شیرخوار در سن سه ماهگی واضح تر و هپاتواسپلنومگالی huge که منجر به هیپراسپلنیسم شده بود مشاهده شد. تاخیر تکاملی و جسمی واضح در وی مشهود بود.
در این هنگام با شک به بیماری استئوپتروزیس درخواست مشاوره با آندوکرینولوژیست کودکان در شیراز شد که تشخیص بیماری مورد تایید قرار گرفت. شیرخوار فرزند اول خانواده از اهالی شهرستان فسا (استان فارس) بوده و حاضل ازدواج دختر عمو و پسرعمو می باشد. در خانواده پدری هر دوی زوجین پنج مورد مشابه که منجر به مرگ آن کودکان گردیده است، وجود داشته است.
شجره نامه در تصویر شماره دو نشان داده شده است.
جدول شماره یک -یافته های آزمایشگاهی
گستره خون محیطی مختصری تغیرات آنیزوسیتوز و سلول های قطره اشکی ( Tear drop ) و ۲ نورموبلاست باذائ یکصد گلبول سفید را نشان می داد.بیمار در سن چهار ماهگی به علت Pancytopenia )پان سیتوپنی )و عفونت ریوی در بیمارستان کودکان بستری و تحت درمان قرار گرفت و متاسفانه به علت عدم فعالیت مغز استخوان ترومبوسیتوپنی بیماری همچنان پایدار باقی ماند و در سن پنج و نیم ماهگی با خونریزی از نقاط مختلف بدن و در حال حرکت از فسا به شیراز جهت مداوا، درگذشت.
تصویر شماره یک- عکس AP از قفسه سینه.
● بحث:
استئوپتروزیس بیماری نادری است که در حدود یک در یکصد هزار الی یک در پانصد هزار نفر دیده می شود (۳). تاکنون هیچ مطالعه اپیدمیولوژیکی در مورد این بیماری بعمل نیامده است. در گزارشی که در سال ۱۹۷۷ منتشر گردیده بود از ۲۴ مورد استئوپتروزیس، تنها چهار مورد آن از نوع بدخیم بود (۴). استئوپتروزیس نوزادان که در اوایل سنین با علایم عقب ماندگی رشد و ناتوانی در حرکت و تغییرات چهره خود را نشان می دهد، به علت ناتوانی استئوکلاست در جذب استخوان می باشد. اختلال در رده استئوکلاست (سلول ماکروفاژی) و یا در سلولهای مزانشیمی که فضای مناسب برای فعالیت استئوکلاست را بوجود می آورد از علل بیماری می باشد. همانگونه که قبلا" اشاره شد بیمار ما نیز به علت اختلال در عملکرد استئوکلاست ها دچار تغییرات چهره، عقب ماندگی رشد جسمی و تکاملی، نارسایی مغز استخوان و خون سازی خارج از مغز استخوان شده بود.
در این بیماران هیپوکلسمی و هیپرپاراتیروئیدی ممکن است دیده شود که در بیمار ما هیپوکلسمی مشاهده نشد ولی اندازه گیری PH علیرغم درخواست متاسفانه انجام نگردید. افزایش قابل توجه اسید فسفاتاز سرمی به علت ریزش از سلول های استئوکلاست در این بیماران مشهود است که در بیمار ما نیز مشاهده شد.اختلال در عملکرد استئوکلاست ها باعث افزایش دانسیتی و دفرمیتی استخوان ها خواهد شد که در بیمار مورد گزارش نیز مشاهده شد. مرگ بیماران در صورت عدم درمان (پیوند مغز استخوان) به علت کم خونی شدید، خونریزی و عفونت در سال های اولیه اتفاق می افتد. بیمار مورد گزارش نیز در زمان تهیه مقاله در سن پنج و نیم ماهگی به علت خونریزی و عفونت درگذشت.استئوپتروزیس نوع بالغین (استئوپتروزیس خوش خیم) معمولاً با گرفتن گرافی رادیولوژیکی به صورت اتفاقی و یا هیستوری فامیلی مثبت شناسایی می گردند و در ۵۰ درصد موارد بدون علامتند. حدود ۴۰ درصد آنها با شکستگی مکرر و استئومیلیت به خصوص در استخوان فک پایین مراجعه می کنند. در اینها معمولاً مغز استخوان فضای کافی جهت هماتوپویز را دارد و دچار علائم پانسیتوپنی نخواهند شد ولی در بعضی از آنان اسید فسفاتاز افزایش می یابد.
فقدان فاکتور محرکه پرگنه ای شماره یک ( Colony Stimulating Factor, CSF-۱ ) به علت موتاسیون ژنی موجب نارسایی کارکرد استئوکلاست می گردد. هیپوکلسیمی ممکن است دیده شود ، هورمون پاراتیروئید ( PTH )اغلب بالا می باشد – (هیپرپاراتیروئیدی ثانویه) . اسید فسفاتاز سرمی بعلت ریزش از سلولهای استئوکلاست افزایش می یابد. مرگ بیماران در صورت عدم درمان ( پیوند مغز استخوان ) به علت کمخونی شدید، خونریزی و عفونت در سالهای اولیه اتفاق می افتد . بیمار مورد گزارش در زمان تهیه مقاله در سن پنچ و نیم ماهگی در گذشت. فرم بالغین به دو تیپ یک و دو دیده می شود که با علائم شکستگی استخوان ( type II ) و اسکلروز کاسه سر (type I) تظاهر می کند . این گروه بعلت اختلال در آنزیم کربنیک انهیدراز می باشد . کربنیک انهیدراز دارای سه ایزوانزیم (CA I, CA II, CA III) میباشد که توسط ژن های مجزا کنترل می گردد (۵) که انزیمی منومریک می باشد که واکنش هیدراتاسیون دی اکسید کربن را کاتالیز می کند ( واکنش شماره یک ).
(۱) CO۲ + H۲O « H۲CO۳ « H+ + HCO۳-
فعالیت کربنیک انهیدراز شماره ۲ بیشتر از بقیه می باشد. سیلی و همکارانش در بیماران خود با فنوتیپ استئوپروزیسس که نخستین بار در سال ۱۹۷۷ در مجله Human Genetic معرفی کرده بودند توانستند پس از پنج سال( در سال ۱۹۸۳ ) در سه نفر از دختر مبتلا، کمبود انزیم شماره ۲ را در گلبول های قرمز بیماران مشاهده نمایند. (۶) کربنیک انهیدراز به واسطه H+ موجب جذب استخوان می گردد. کربنیک انهیدراز ۲ تنها انزیم از اینگونه در سیتوپلاسم استئوکلاست می باشد (۷) . در حالیکه ژن کنترل کننده CSF-۱ در روی کروموزوم شماره یک می باشد ژن کنترولی CA I, CA II, CA III در روی کروموزم هشت بصورت یک مجموعه قرار دارد .( CA IV و CA V در روی کروموزم ۱۷ و کروموزم ۱۶ قرار دارد)

منابع
۱. Tachdjian Mihran O. Pediatric Orthopedics, ۲nd edition, Philadelphia: WB Saunders; ۱۹۹۰.
۲. Loria - Cortes R, Quesada-Calve E, Cordero-Chaverri C. Osteopetrosis in children. A report of ۲۶ cases. J Pediatr. ۱۹۷۷; ۹۱: ۴۳-۴۷.
۳. Bhargava A., Blank R. Osteopetrosis. Medicine. ۲۰۰۲;۱۹: ۳۳-۳۸.
۴. Beighton P, Horan F, Hamersma H. A review of Osteopetrosis. Postgrad Med J. ۱۹۷۷; ۵۳ : ۵۰۷-۵۱۱.
۵. Pocker Y, Sarkanen SLL : Carbonic anhydrase: Structure, catalytic versatility and inhibition. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol. ۱۹۷۸;۴۷: ۱۴۹-۲۷۴.
۶. Syl WS, Hewet-Emmett D, Whyte MP, Yu Y-SL, Tashian RE: Carbonic anhydrase II deficiency. Proc Natl Acad Sci USA. ۱۹۸۳;۸۰:۲۷۵۲-۲۷۵۶.
۷. Baron R, Neff L, Louvard D , Courtoy PJ. Cell mediated exteracellular acidification and bone resorption. J Cell Biol. ۱۹۸۵;۱۰۱: ۲۲۱۰-۲۲۱۷.
دکتر عبدالمجید ناظمی _ متخصص کودکان, گروه اطفال دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان
دکتر مجید یاوریان _ مربی, عضو هیئت علمی دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان
دکتر پونه نیکویی _ پزشک عمومی, مرکز مشاوره ژنتیک, بندرعباس

منبع : مجله پزشکی هرمزگان، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی هرمزگان