پارامترهای فارماکوکینتیک داروی کربنات لیتیم تولید شده درایران

در بیماران مانیک دپرسیو (بیماران دو قطبی)، افسردگی همزمان با حملات مانی رخ می دهد و استفاده از کربنات لیتیم می تواند در جلوگیری از این حمله ها موثر باشد. در این تحقیق میزان سرمی لیتیم ۳۰ بیمار مانیک دپرسیو که داروی ساخت ایران را مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفته است. درمان بیماران مانیک یا درمان پیشگیری کننده بر اساس غلظت لیتیم ۱۲ ساعته بعد از مصرف آخرین دوز دارو می باشد. نتایج این بررسی نشان می دهد که غلظت لیتیم ۱۲ ساعته در ۴۰ درصد بیماران در محدوده درمانی قرار ندارد (میزان لیتیم کمتر از meq/L ۶/۰) و در ۶۰ درصد بیماران در محدوده درمانی می باشد (meq/L ۱ _ ۶/۰) از نظر آماری بین میزان سرمی لیتیم این دوگروه تفاوت معنی داری وجود دارد (۰۱/۰p<).در این تحقیق هیچ بیماری دچار مسمومیت با لیتیم نگردیده است .غلظت سرمی لیتیم بیش از meq/L ۵/۱ (حداکثر غلظت (Cmax بعد از مصرف یک دوز از کربنات لیتیم meq/L ۹/۰ و زمان رسیدن (Tmax) به این غلظت بین ۴ _ ۱ ساعت بوده است در مقایسه Cmax و Tmax داروی مشابه خارجی به ترتیب meq/L ۹/۱-۶/۰ و ۲ _ ۱ ساعت گزارش شده است.
● مقدمه:
افسردگی و بیماری مانیک دپرسیو، بیماری های ارثی هستند که به طور دوره ای هر چند ماه یکبار و یا به فواصل طولانی تر رخ می دهند. در طبقه بندی بیماری ها، دو نوع از این بیماری ها شناخته شده اند:
▪ اختلال یک قطبی و یا افسردگی که در آن فقط افسردگی درون خیز وجود دارد
▪ اختلال دو قطبی (bipolar) که در آن حملات مانی غالباً با افسردگی رخ می دهد. در بیمار مبتلا به حملات مانی (bipolar) ممکن است تجویز یک داروی نرولپتیک در مرحله حاد ضرورت یابد و کربنات لیتیم می تواند مانع این حمله گردد (۱).
املاح لیتیم سریع و کامل از طریق دستگاه گوارش جذب می گردند و جذب کامل در مدت ۸ _ ۶ ساعت انجام می گیرد. لیتیم طی چند ساعت در بدن توزیع شده و حجم توزیع نهایی آن در بدن تقریبا" معادل تمامی آب بدن یعنی حدود kg/l ۶/۰ است. لیتیم ابتدا در مایع خارج سلولی پخش و سپس به تدریج در بافت های مختلف تجمع می یابد. حدود ۹۵% یک دوز داروی لیتیم بدون تغییر از راه کلیه دفع و جذب مجدد آن در لوله های پروکسمال کلیه ۸ _ ۷ درصد است (۲). این دارو دارای طیف درمانی ظریفی است و خارج شدن از این طیف یا منجر به حمله حاد مانیک می گردد که کنترل آن با مشکلات زیادی برای پزشک و مخاطرات فراوانی برای بیماران و اطرافیان آنها همراه است یا ممکن است موجب مسمومیت بیمار گردد که در این صورت نیز خطرات جدی بیمار را تهدید می کند. با توجه به این امر و اینکه بیماران دپرسیو در اکثر موارد ناچار به مصرف طولانی این دارو هستند و عوارض جانبی لیتیم به ویژه اثر آن بر کلیه حتی در دوزهای درمانی از معضلات مهم درمان با این دارو است، پژوهشگران در صدد یافتن راه حل هایی هستند که این آسیب به حداقل برسد (۳) و تعیین میزان سرمی لیتیم می تواند به این امر کمک نماید. در مطالعات قبلی و یک مطالعه انجام شده در ایران، Cmax (غلظت ماکزیمم لیتیم سرم) و Tmax (زمان لازم برای رسیدن به این غلظت) بعد از مصرف داروی کربنات لیتیم ساخت کارخانه های دارویی خارج از کشور مورد بررسی قرار گرفته است (۳، ۴).در این تحقیق پارامترهای Cmax و T max داروی کربنات لیتیم ساخت ایران در مقایسه با داروی مشابه خارجی مورد بررسی قرار می گیرد. همچنین در این تحقیق، غلظت های سرمی لیتیم در ساعات مختلف در بیماران بعد از مصرف داروی ساخت ایران تعیین مقدار می گردد و غلظت لیتیم سرم، ۱۲ ساعته پس از آخرین دوز مصرفی مورد توجه قرار می گیرد.
● مواد و روش ها:
نمونه گیری از بیماران بستری در بخش اعصاب و روان بیمارستان شهید محمدی بندرعباس انجام شد و برای بررسی کارکرد طبیعی کلیه، میزان کلیرانس کراتی نین بیماران اندازه گیری (۶) و بیمارانی که فاقد مقادیر طبیعتی بودند از مطالعه حذف گردیدند. داروهایی که همزمان با مصرف کربنات لیتیم تجویز شده بودند کنترل گردیده تا تداخل دارویی ایجاد نگردد. برای اندازه گیری میزان سرمی لیتیم از دستگاه فیلم فتومتر مدل SEAC که صرفاً برای اندازه گیری این عنصر تنظیم شده بود استفاده گردید. این دستگاه برای اندازه گیری عناصر، بخصوص الکترولیت ها مورد استفاده قرار می گیرد (۷).
▪ نمونه گیری و شرایط بیماران:
غلظت لیتیم پس از آنکه غلظت دارو در خون بیماران به حالت Steady State رسید، اندازه گیری شد. نمونه خون بیمار صبح و قبل از مصرف اولین دوز روزانه یا به عبارت دیگر ۵/۰ ± ۱۲ ساعت پس از آخرین دوز شبانه و در ساعات مختلف پس از مصرف دارو (۱، ۳، ۴، ۵، ساعت) تعیین مقدار شد. هر نمونه سرمی ۳ بار اندازیه گیری و میانگین این مقادیر گزارش گردید.
▪ تنظیم دستگاه:
ابتدا با محلول بلانک دستگاه را صفر و سپس استاندارد لیتیم که به نسبت ۲۰ : ۱ با کربنات لیتیم رقیق نشده بود قرائت گردید و میزان لیتیم (استاندارد) برابر meq/l ۵/۱ بود. سپس نمونه های مختلف سرم با محلول کربنات لیتیم به نسبت ۲۰ : ۱ رقیق و میزان لیتیم بر حسب meq/l قرائت گردید.
● نتایج:
دوز داروی روزانه در بیماران از ۶۰۰ _ ۱۸۰۰ میلی گرم بوده و با توجه به این دوزها و میزان لیتیم سرم بعد از مصرف دارو (جدول شماره ۱) درصد بیماران در هر گروه مشخص گردیده است. سطح سرمی پایین لیتیم (meq/l ۶/۰) است و بیمارانی که سطح سرمی لیتیم آنها بالاتر از (meq/l ۹/۰) است به درمان پاسخ بهتری می دهند (۴). لذا بر این اساس ۳ گروه بیمار در نظر گرفته شده گروه اول, میزان لیتیم سرم تا. meq/l۶/۰، گروه دوم ۹/۰ _ ۷/۰ meq/l و در گروه سوم میزان لیتیم سرم بیش از meq/l ۹/۰ و کمتر از meq/l ۵/۱ می باشد. (جدول شماره ۲).
جدول شماره ۱ _ دوز دارو و میزان لیتیم سرم بعد از مصرف دارو
جدول شماره ۲ _ میزان Cmax و T max در کل بیماران
جدول شماره ۳ _ میزان Cmax و Tmax بعد از دریافت یک دوز دارو(۳۰۰ میل گرم کربنات لیتم )
در جدول شماره ۳ بعد از دریافت یک دوز کربنات لیتیم Cmax و Tmax در بیمارانی که این مقدار دوز دریافت کرده اند مورد بررسی قرار گرفته است.
در جدول شماره ۴ میانگین Cmax و Tmax بعد از دریافت یک دوز دارو (۳۰۰ میلی گرم کربنات لیتیم) در مقایسه با داروی مشابه خارجی ذکر گردیده است.
جدول شماره ۴ _ میزان Cmax و Tmax بعد از دریافت یک دوز دارو (۳۰۰ میلی گرم کربنات لیتیم)
● بحث:
در بسیاری از تحقیقات میزان سرمی داروهای مختلف مورد توجه قرار می گیرد. دلائل این اندازه گیری، تایید درمانی، احتمال مسمومیت با دارو، بررسی عدم پاسخ درمانی مطلوب، بی اثر بودن داروها، مصرف بیش از حد دارو، ارتباط ضعیف بین میزان دارو و اثر درمانی، بررسی متابولیت های فعال، تغییر در فارموکینتیک دارو و احتمال تداخل دارویی می باشد (۳). این تحقیق بر روی تعدادی از بیماران دو قطبی بستری در بخش اعصاب و روان بیمارستان شهید محمدی که برای درمان آنها، کربنات لیتیم تجویز شده بود، انجام گرفته است. این دارو دارای طیف درمانی کوچکی است و با اندازه گیری میزان لیتیم سرم خیلی سریع می توان سطح مطلوب این عنصر را در بدن تنظیم کرد، بنابراین این روش، آسان ترین و ارزشمندترین راه کنترل نتایج درمانی با لیتیم می باشد (۹). در عمل غلظت سرمی لیتیم در یک نمونه خونی ۱۲ _ ۸ ساعت پس از آخرین دوز مصرفی کربنات لیتیم اندازه گیری و اگر این میزان بین meq/l ۲/۱ _ ۶/۰ باشد میزان لیتیم سرم در محدوده درمانی قرار دارد (۴) و غلظت بیشتر از meq/l ۵/۱ این عنصر بیانگر مسمومیت بیمار با داروی کربنات لیتیم است (۲). نتایج حاصل (جدول شماره ۱) نشان می دهد میزان سرمی لیتیم ۱۲ ساعته در ۶۰ درصد بیماران در سطح درمانی و در ۴۰ درصد دیگر زیر محدوده درمانی قرار دارد. همچنین تحقیقات دیگر نشان می دهد که حدود ۲۰ درصد این بیماران به داروهای فعلی جهت درمان پاسخ نمی دهند (۱). با انجام t-test مشخص گردید که بین میزان لیتیم ۱۲ ساعته گروهی از بیماران که در محدوده درمانی قرار دارند با میانگین سرمی لیتیم(۴۵/۰ ± ۸۱/۰)و گروهی که میزان سرمی لیتیم آنها در محدوده درمانی قرا رندارند (۶۸/۰ ± ۳/۰) از نظر آماری اختلاف معنی داری وجود دارد (۰۱/۰ p<). این نتایج بیانگر این است که در جمعیت های ایرانی ممکن است میزان داروی جذب شده در معرض بیشترین تغییرات قرار گیرد (۳). در تحقیق فعلی، بیمار دچار مسمومیت با دارو (غلظت سرمی لیتیم بیش از meq/l ۵/۱) مشاهده نگردیده است. (جدول شماره ۱) در این بررسی، دو پارامتر فارماکوکینتیکی (Tmax و Cmax) کربنات لیتیم مورد بررسی قرار گرفت و میزان این ۲ پارامتر و پراکندگی آنها در کل بیماران مشخص گردیده است.
نتایج یکی از تحقیقات انجام شده بر داروی مشابه خارجی نشان می دهد در حالیکه تعدادی از بیماران در سطح پایین لیتیم سرم (meq/l ۶/۰) قرار دارند گروه دیگر که میزان لیتیم آنها در سطح بالاتر از meq/l ۹/۰ قرار دارد نتیجه درمانی بهتری را نشان می دهند (۸). لذا بر این اساس بیماران به سه گروه تقسیم شده اند (جدول شماره ۲). ۶/۵۶ درصد بیماران در دامنه درمانی مناسب (میزان لیتیم سرم بیش از meq/l ۹/۰) قرار دارند و Tmax در ۳/۴۳ درصد بیماران ۴ ساعت در ۷/۲۶ درصد بیماران ۳ ساعت و در ۳۰ درصد بیماران ۱ ساعت می باشد.
بعد از دریافت یک دوز (۳۰۰ میلی گرم) کربنات لیتیم (جدول شماره ۳)، Tmax به ترتیب در ۳/۳۳ درصد بیماران ۱ ساعت، در ۳/۲۲ درصد بیماران ۳ ساعت و در ۴/۴۴ درصد meq/l ۹/۰ _ ۶/۰ و ۲ _ ۱ ساعت بیماران ۴ ساعت می باشد. Cmax و Tmax داروی ساخت ایران به ترتیب meq/l ۹/۰ و ۴ _ ۱ ساعت می باشد و برای کربنات لیتیم (Roxane) به ترتیب این مقادیر گزارش شده است. در سمینار Psycho-Pharmacology (۴) Cmax و Tmax در شرایط مزبور به ترتیب meq/l ۸/۰ و بین ۴ _ ۳ ساعت گزارش شده است. پراکندگی Cmax و Tmax در بیماران نشان دهنده متفاوت بودن این ۲ پارامتر در بیماران ایرانی و بیانگر پاسخ های متفاوت بیماران و عوامل گوناگونی که بر این پاسخ ها تاثیر می گذارند، می باشد. بنظر می رسد بررسی فرمولاسیون این دارو و عوامل موثر در جذب دارو بیشترین اهمیت را دارند و بررسی این عوامل می توانند در تحقیقات بعدی مورد توجه قرار گیرند.(۳) یکی از مطالعاتی که در آینده می تواند به منظور یافتن غلظت خونی مطلوب لیتیم با حداقل عوارض جانبی بویژه عوارض کلیوی راه گشا باشد، تعیین دیگر پارامترهای کینتیکی لیتیم در بیماران ایرانی است و این بررسی می تواند در ایجاد یک غلظت مناسب و پایدار خونی و به عبارت دیگر رژیم دارویی صحیح برای هر بیمار در این جمعیت سودمند باشد.

منابع
۱. ریموند آدامز، موریس ویکتور. بیماری های مغز و اعصاب. چاپ اول. انتشارات ذوقی. ۱۳۷۰. ص ۶۱۵.
۲. Krishels A,Cyclic antidepressant, lithium and neuroleptic agent pharmacology and toxicology. Emerg Med Clin North Am .۱۹۹۱;۹:۵۳-۶۷.
۳. قاسم زاده بنفشه ورق, مهدی. بررسی پارامترهای کینتیکی لیتیم در بیماران مانیک دپرسیو (۷۳ _ ۷۳۷۲)_ شماره پایان ۳۲۴۲. دانشکده داروسازی تهران. ۷۳ _ ۱۳۷۲. ص ۱۸ _ ۱۵.
۴. Perry PJ,Allexander B, Ellingrad VL. Lithium dosing,Psi Phi: clinical psycho-pharmacology seminar web.site. ۱۹۹۷.Available at:http:// WWW.Vh.org/providers/conference/cps/۲۲.html.Accessed october ۱۷,۱۹۹۹.
۵. Suhopf J. Treatment of depression resistant to tricycli antidepressant.Pharmacopsychiatry. ۱۹۸۹;۲۲:۱۷۴.
۶. Hollister LE.Antipsychotic Agents & lihium . In: Altman DF, Aminoff My, eds. Basic & clinical pharmacology.London: Appleton & Lange. ۱۹۹۵:۴۴۶.
۷. Burtis CA,shwood ER. Text book of clinical chemistry۳rded.Philadelphia.W.B.Saunder company. ۱۹۹۹.
۸. Perry yp,Alexander B,Ellingrod VL.Lithium adverse effects.psi phi:clinical psyucho pharmacology seminar web site. Available at:http://WWW.Vh.org/providers/conference/cps/۲۲.html.Accessed october ۱۷,
۹. Parfitt k.Martinddle . The complete drug reference. ۳۲nd ed. Taunton:pharmaceutical press;۱۹۹۹
سهیلا معین _ مربی, عضو هیئت علمی گروه بیوشیمی, دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان
دکتر محمد موسوی _ استادیار, عضو هیئت علمی گروه روانپزشکی دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان

منبع : مجله پزشکی هرمزگان، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی هرمزگان