تاثیر متوتروکسات در درمان حاملگی خارج رحمی پاره نشده

● زمینه و هدف:
با وجود تمام پیشرفت های علم پزشکی، حاملگی خارج رحمی هنوز عامل مهمی در مرگ و میر زنان در سنین باروری محسوب می شود. با وجود اینکه تحقیقات زیادی در زمینه درمان طبی حاملگی خارج رحمی انجام شده است، هنوز در اکثر موارد اولین برخورد با این بیماران درمان جراحی است. بسیاری از بیماران مبتلا به حاملگی خارج رحمی برای اولین بار باردار شده اند و حفظ قدرت باروری این بیماران در آینده بسیار مهم است که معمولاً با روش جراحی خصوصاً به روش سالپنژکتومی این نتیجه حاصل نخواهد شد. بنظر می رسد که هنوز نقش درمان طبی در حاملگی خارج رحمی خصوصاً در کشور ایران شناخته نشده است. هدف از مطالعه حاضر بررسی تاثیر درمان طبی با متوتروکسات در تعدادی از مبتلایان به حاملگی نابجا می باشد.
● روش کار:
در یک مطالعه آینده نگر و از نوع کارآزمایی بالینی بدون گروه کنترل، ۲۶ بیمار مبتلا به حاملگی نابجا در بیمارستان مادر شهر یزد پذیرش و درمان شدند. ۶ بیمارکه اندیکاسیون درمان طبی را نداشتند از ابتدا جراحی شدند و ۲۰ بیمار دیگر با در نظر گرفتن شرایط لازم برای درمان طبی متوتروکسات دریافت کردند. به ۲۰ بیمار کاندید درمان طبی ، متوتروکسات به میزان mg/kg ۱ روزانه بصورت انفوزیون وریدی و برای جلوگیری از عوارض دارو فـولینیک اسیـد با یک دهم دوز متـوتروکسات داده شد و تاثیر دارو به وسیله اندازه گیری سریال سرم ارزیابی گردید. اطلاعات با استفاده از نرم افزارSPSS و آزمون آماری مجذورکای تجزیه و تحلیل شد.
● یافته ها:
میانگین سن بیماران ۱۹/۲۷ سال بود که بیشتر آنها با لکه بینی مراجعه کرده بودند. میانگین مدت زمان ازدواج در بیماران ۹/۶ سال بود و بسیاری از آنان (۳/۴۲% ) برای اولین بار، باردار شده بودند. در ۱۴ بیمار (۸/۵۳%) سابقه نازایی وجود داشت. ۹/۲۶% بیماران دارای سابقه سقط بودند و۵۰% سابقه جراحی قبلی در شکم داشتند. ۴ بیمار، برای بار دوم به حاملگی خارج رحمی مبتلا شده بودند و میانگین سن حاملگی هنگام تشخیص ۲/۶ هفته بود. در پایان ۱۵ بیمار (۷۵%) با موفقیت درمان شدند. از ۵ بیماری که درمان طبی آنها با شکست مواجه شد، ۴ بیمار IU/L ۱۰۰۰> داشتند. از ۸ بیماری که امکان پیگیری آنها وجود داشت ۵ بیمار (۵/۶۲%) پس از یکسال حاملگی نرمال داخل رحمی را تجربه کردند.
● نتیجه گیری:
به نظر می رسد که درمان حاملگی خارج رحمی پاره نشده با متوتروکسات کم خطر و مؤثر می باشد اما میزان موفقیت درمان هنگامیکه سطح سرمی بالای IU/L ۱۰۰۰ باشد، به مقدار قابل توجهی کاهش می یابد.
● مقدمه
حاملگی خارج رحمی یکی از دلایل مهم مرگ ومیر در زنان در سنین باروری می باشد.قبل از قرن بیستم حاملگی نابجا یک بیماری کشنده در سراسر جهان محسوب می شد. بطوریکه در پایان قرن نوزدهم میزان مرگ و میر ناشی از آن۹۹-۷۲ درصد بود[۱]. در سال ۱۸۸۴ اولین جراحی موفق بوسیله روبرت لاوسون۱ و به روش سالپنژکتومی انجام شد و به این ترتیـب میزان مـرگ و میـر آن در سـال ۱۹۴۷ به میزان ۷/۲-۷/۱ درصد کاهش یافت[۱].
علیرغم همه تمهیدات هنوز حاملگی نابجاعامل۱۰% مرگ ومیر مادران است[۲]. امروزه جراحی به طور وسیع و به روشهای متفاوت برای درمان حاملگی نابجا مورد استفاده قرار می گیرد. علاقه بیمار برای حفظ قدرت باروری نقش عمده ای در انتخاب روش جراحی دارد. در بیماران نولی پار یا کسانیکه حاملگی آینده برای آنها مهم است، سالپنژوستومی توصیه می شود و سالپنژکتومی ممکن است در بیماران با حاملگی نابجا پس از یک توبکتومی ناموفق یا در بیمارانی که تخریب شدید لوله دارند و کاندیدIVF۲می باشند و یا کسانیکه تمایل به حاملگی در آینده را ندارند، انجام شود. سالپنژکتومی تا حـدودی احتمال تکرار حاملگی خارج رحمی را کم می کند (۹/۹% پس از سالپنـژکتومی در مقابـل ۸/۱۴% پس از سالپنژوستومی) ولی احتمال حاملگـی نرمال داخـل رحمـی را نیز کاهـش می دهد. (۳/۴۹% پس از سالپنـژکتومی در مقابـل۵۳% پس از سالپنژوستومی)[۱]. درمان غیر جراحی یا طبی روش دیگری است که در حاملگی نابجا فواید زیادی، از جمله موارد زیر دارد، خطرات جراحی و بیهوشی را ندارد، ارزانتر است، مهارت خاصی برای انجام آن لازم نیست، از صدمات لوله ای پرهیز می شود و دیگر اینکه اکثر بیمـاران درمـان طبـی را بـه عـمل جراحـی ترجـیح می دهند. برای اولین بار تانکا۳ و همکاران در سال ۱۹۸۲ برای درمان طبی حاملگی نابجا از متوتروکسات که یک آنالوگ اسید فولیک است، استفاده کردند[۳].
عوارض جانبی مهم ناشی از متوتروکسات لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، استئوماتیت، درماتیت و آپلازی مغز استخوان می باشد، که البته در مقادیر پایینی که برای درمان حاملگی نابجا استفاده می شود این عوارض ناچیز است، بخصوص آنکه اگرهمراه با فولینیک اسید مصرف شود، عارضه جدی نخواهد داشت. روش استفاده یا بصورت سیستمیک (وریدی، عضلانی و خوراکی) یا بصورت موضعی و تزریق مستقیم بداخل ساک حاملگی است. محدودیت هایی در استفاده از متوتروکسات وجود دارد از جمله EP۴ پاره نشده، سن حاملگی پایین، قطر ساک حاملگی کمتر از ۵/۴سانتی متر، سطح سرمی کمتر ازIU/L ۵۰۰۰ و کنترااندیکاسیون طبی نظیر درد شدید شکمی،CBC غیر طبیعی و بیماری فعال کبدی و کلیوی وجود نداشته باشد.
در نهایت انتخاب روش جراحی یا درمان طبی بستگی به تجربه پزشک، علاقه بیمار و درک او از خطرات و فواید هر دو روش دارد. با توجه به بررسی انجام شده توسط محققین در سال ۱۳۷۸ در شهر یزد[۴]،چون گرایش اکثر همکاران در درمان حاملگی خارج رحمی درمان جراحی و از نوع سالپنژکتومی بوده است (حتی در حاملگی بار اول)، به نظر می رسد باور جدی در تاثیر درمان طبی در این مورد هنوز وجود ندارد، بنابراین طی مطالعه حاضر میزان تاثیر درمان طبی با متوتروکسات در ۲۰ مورد حاملگی خارج رحمی پاره نشده بررسی شده است.
● مواد و روش ها
این مطالعه آینده نگر و از نوع کار آزمایی بالینی بدون گروه شاهد (Uncontrolled Clinical Trial) می باشد. جامعه مورد مطالعه ۲۶ بیمار زن مبتلا به حاملگی خارج رحمی بود که طی سال ۸۲-۱۳۸۰ در بیمارستان مادر شهر یزد بستری ودرمان شدند. روش اخذ اطلاعات به صورت مستقیم و از طریق گرفتن شرح حال و معاینه فیزیکی و همینطور یافته های پاراکلینیکی از جمله اندازه گیری سرم و انجام سونوگرافی واژینال و ثبت آنها در برگه پرسشنامه انجام شده است.بیماران با لکه بینی، درد ویا خونریزی واژینال مراجعه کردند و سپس از طریق اندازه گیری غلظت و انجام سونوگرافی واژینال، تشخیص حاملگی نابجا برای این بیماران مطرح گردید و در موارد مشکوک از لاپاروسکوپی جهت تایید تشخیص استفاده شد. بیماران از نظر سن، مدت ازدواج، گراویدیتی، پاریتی، سابقه نازایی، سقط و حاملگی نا بجای قبلی بررسی شدند.
با در نظر گرفتن اندیکاسیون های درمان طبی مانند: پاره نبودن (Unruptured) EP، ساک حاملگی با قطر کمتر از ۴ سانتی متر، سطح سرمی <۵۰۰۰IU/L ، تمایل به حفظ باروری و نداشتن کنترا اندیکاسیون طبی نظیر درد شدید شکمی یا اختلال عملکرد کبدی و کلیوی، بیماران تحت درمان طبی با متوتروکسات قرار گرفتند. متوتروکسات با دوز ۱mg/kg روزانه به صورت انفوزیون داخل وریدی به بیماران داده شد. برای جلوگیری از عوارض جانبی بیماران فولینیک اسید به میزان یک دهم دوز متوتروکسات به صورت یک روز در میان دریافت کردند. هر دو روز یکبار سطح سرمی بیماران انـدازه گیری شد. اگر غلظت ثابت می ماند و یا کاهش نشان می داد، درمان متوقف می شد و اگر افزایش می یافت، دوز بعدی دارو به بیمار داده می شد. در طول درمان بیماران از نظر شمارش سلول های خونی و تست های کبدی کنترل می شدند و در هیچ یک از بیماران عارضه جدی دارو که درمان را متوقف کند، مشاهده نشد.اطلاعات با استفاده از نرم افزارSPSS و آزمون آماری مجذور کای تجزیه و تحلیل شد. در پایان با وجود مشکلات در دسترسی به بیماران، تعداد محدودی از آنان (۸ نفر) از نظر میزان باروری بعدی پس از درمان طبی، پیگیری شدند. امید است که با پیگیریهای بعدی از نتایج باروری آینده دیگر بیماران اطلاع حاصل شود که در گزارشهای دیگری ارایه خواهد شد.
● یافته ها
تمامی ۲۶ حاملگی خارج رحمی لوله ای بود. بیماران بین ۲۱ تا ۴۰ سال، با میانگین سنی ۱۹/۲۷ سال بودند. اکثراً (۱۲ نفر) در رده سنی ۳۰-۲۶ سال قرار داشـتنـد. ۹ نفر (۷/۳۴%) بیـن ۲۰ تا ۲۵ سـال، ۳ نفـر (۵/۱۱%) بین ۳۱ تا ۳۵ سال و ۲ نفر (۷/۷%) بین ۳۶ تا ۴۰ سال سن داشتند (جدول ۱)
۲۰ نفر (۹/۷۶%) خانه دار، ۵ نفر کارمند و یک نفر دانشجو بودند. کمترین مدت زمان ازدواج بیماران یـک سال و بیشتـرین آن ۲۰ سال با میانگیـن ۹۶/۶ سال بـود. ۱۱نفر از بیماران (۲/۴۲%) گراوید اول،۶ نفـر (۲۳%) گراوید دوم، ۶ نفر (۲۳%) گراوید سوم و ۳ نفر (۸/۱۱%) گراوید چهارم تا ششم بودند.
۱۵ نفر (۷/۵۷%) پاریتی صفر، ۴ نفر(۴/۱۵%) پاریتی یک، ۶ نفر (۱/۲۳%) پاریتی دو و ۱ نفر(۸/۳%) پاریتی چهار داشتند.
۱۴ بیمار سابقـه نازایی داشتند. از این تعداد، ۹ نفر (۶/۳۴%) نازایی اولیه و ۵ نفر نازایی ثانویه داشتند. در ۱۳ بیمار، عامل نازایی مربوط به تخمدان و در یک نفر عامل، لوله ای بود.
۹/۲۶% بیماران (۷ نفر) دارای سابقه سقط بودند که ۵ بیمـار سابقه یک بار سقط و۲ بیمار سابقه سـه بار سقط را ذکر کردند. ۵۰% بیماران سابقه جراحی قبلی در شکـم را داشتند که ۵ نفر(۲/۱۹%) سـزارین، ۶ نفـر (۱/۲۳%) به دلایل مختلف مثل آپاندکتومی و کلیه نعل اسبی لاپاروتومی شده بودند. یک نفر سالپنژکتومی و یک نفر سالپنژوستومی شده بودند که هر دو مورد به دلیلEP قبلی در بیمار بوده است. از ۲۶ بیمار ۴ نفـر (۴/۱۵%) سابقه EP قبلی داشتند.
۱۲نفرازبیماران (۲/۴۶%) هیچگونه روش جلوگیری از حاملگی نداشتند. سایر بیماران ۸ نفر(۸/۳۰%) به روش طبیعی پیشگیری می کردند. یک نفر (۸/۳%) از کاندوم، ۴ نفر(۴/۱۵%) از IUD استفاده می کردند و یک نفر توبکتومی شده بود. در هنـگام مراجـعه ۱۲ بیمار (۲/۴۶%) لکه بینی، ۶ بیمار (۱/۲۳%) درد و ۸ بیمار (۷/۳۰%) خونریزی واژینال داشتند. از نظر سن حاملگی ۱۲ بیمار (۲/۴۶%) در هفته ششم ،۶ بیمار (۱/۲۳%) بین۵-۳ هفته و بیمار بین۱۰-۷ هفته قرار داشتند. میانگین سن حاملگی هنگام تشخیص،۲/۶ هفته بود. از۲۶ بیمار مورد مطالعه، ۶ بیمار (۱/۲۳%) شرایط درمان طبی را نداشتند و از ابتدا جراحـی شدند که یک بیمار سالپنژوستومی و چهار بیمار سالپنژکتومی شدند و یک بیمار که پس از توبکتومی مبتلا به EP شده بود، به دلیل ضایعه تخمدانی همراه سالپنگواووارکتومی شد. ۲۰ بیمار (۹/۷۶%) تحت درمان طبی با متوتروکسات قرار گرفتند. از این تعداد، ۲ بیمار (۱۰%) یک دوز متوتروکسات، ۶ بیمار (۳۰%) دو دوز و ۱۱ بیمار (۵۵%) سه دوز متوتروکسات دریافت کردند. یک بیمار مقاوم، که پـس از دریـافت دوزهـای اولیـه به مـدت یک هفـته تغیـیری در غلظت نـداشت، ۵ دوز متوتروکسات دریافت کرد.
جدول ۱. توزیع فراوانی نوع درمان بر حسب سن بیماران در جامعه مورد بررسی
جدول ۲. توزیع فراوانی نوع درمان بر حسب سطح سرمی در جامعه مورد بررسی
از۲۰ بیــمار کانـدیـد درمـان طبـی ۹ بـیمـار (۴۵%) IU/L۱۰۰۰> و ۱۱ بیمار (۵۵%) IU/L۱۰۰۰< داشتند. از ۲۰ بیماری که درمان طبی برای آنان انجام شد، ۵ بیمار (۲۵%) در نهایت مورد عمل جراحی قرار گرفتند. ۳ بیمار سالپنژوستومی شدند، در یک بیمار فقط Milking (دوشیدن لوله ها) انجام شد و یک بیمار دیگر به دلیل جراحی های مکرر قبلی در شکم، چسبندگی شدید داشت که در نتیجه سالپنژکتومی شد. از ۵ بیمـار که درمـان طبـی آنهـا با شکست مواجه شدتنها یک بیمار IU/L۱۰۰۰< و ۴ بیمار IU/L۱۰۰۰> داشتند (جدول ۲). از بین ۲۶ بیمار، با توجه به امکانات موجود، ۸ بیمار پیگیری طولانی شدند. ۵ بیمار بین سه ماه تا یک سال بعد از درمان طبی، حاملگی نرمال داخل رحمی داشتند یک بیمار حاملگی نداشت و ۲ بیمار (۲۵%) مجددا به EP دچار شدند که دو مورد اخیر یکی به دنبال درمان طبی و دیگری به دنبال عمل جراحی بود.
● بحث
میزان موفقیت درمان طبی حاملگی نابجا به وسیله متوتروکسات، متفاوت و در حدود۱۰۰-۷۱ درصد ذکر شده است[۵]. در مطالعه حاضر از ۲۶ بیمار مورد بررسی ،۶ بیمار اندیکاسیون درمان طبی را نداشتند. سایر بیماران بر حسب پاسخ به درمان که با اندازه گیری سریال ارزیابی می شد، یک تا پنج دوز متو تروکسات دریافت کردند، میزان موفقیت درمان ۷۵% بود. از بین ۲۰ بیمار که درمان طبی برای آنها انجام شد، تنها ۵ بیمار مجبور به جراحی پس از آن شدند.در یک تحقیق انجام شده در شهر یزد در سال ۱۳۷۸، از مـیان ۷۲ بیمار مبتلا به حاملگی نابجا، ۴ مورد (۶/۵%) درمان طبی شدند که تنها یک مورد با موفقیت همـراه بود وسه بیمار دیگر نیاز به جراحی پیدا کردند[۴]. که این با نتایج مطالعه حاضر همخوانی ندارد. شاید علت آن عدم امکان پیگیری بیمار و نهایتاً تصمیم سریع به انجام عمل جراحی بوده است. در یک مطالعه گذشته نگر در استرالیا از ۶۷۳ زن که تشخیص حاملگی خارج رحمی برای آنها مطرح شده بود، در ۷۴ بیمار درمان طبی با متوتروکسات انجام شد، که ۱۴ بیمار (۹/۱۸%) با شکست مواجه شدند و از ۵۷۳ بیمار که از ابتدا جراحی شدند،۳۰ بیمار (۶/۵%) نیاز به جراحی مجدد پیدا کردند[۶]. میزان شکست درمان طبی در مقایسه با جراحی در این مطالعه بالاتر بوده است. از سال ۱۹۹۶ تا۲۰۰۱ میلادی در آمریکا، از میان ۱۳۲۷ بیمار که با متوتروکسات درمان شد،۱۱۸۱ بیمار (۸۹%) با موفقیت درمان شدند[۷]. در یک بررسی در دانشگاه پاریس که در فوریه ۲۰۰۳ میلادی روی ۱۳۷ زن با EP پاره نشده انجام شد،۷۰ بیمار متوتروکسات را به روش عضلانی و ۶۷ بیمار باتزریق به داخل هماتوسالپنکس تحت نظر سونـوگرافی دریافت کردنـد. میزان موفقیت در کل ۶/۷۹% بود و استفاده موضعی از متوتروکسات شانس موفقیت را به طور قابل توجهی بالا برد[۸]. درصد موفقیت درمان طبی با متوتروکسات در دو مطالعه فوق بیش از تحقیق حاضر بوده است.
در یک بررسی در سال ۲۰۰۲ در آمریکا استفاده از متوتروکسات خوراکی در بیماران با حاملگی نابجا ارزیابی شد و متوتروکسات در دو دوز منقسم به صورت دوساعت یکبار به میزانmg ۶۰ ازقرص های استاندارد mg ۵/۲ به بیماران داده شد. ۱۹ بیمار از ۲۲ بیمار با موفقیت درمان شدند[۹]. در این تحقیق درمان طبی حاملگی نابجا با استفاده از متو تروکسات خوراکی به اندازه استفاده وریدی دارو مؤثر بوده است.در مطالعه ای که توسط اکل۵ انجام شده است، از ۵ بیمار با حاملگی نابجا که mg ۵۰ متوتروکسات وریدی طی ۴۸ ساعت دریافت کردند، ۴ بیمار به درمان پاسخ دادند[۱۰].در مطالعه لویس۶ و همکاران از بین ۱۱۹ بیمار که با متوتروکسات درمان طبی شدند،۷۰% بیماران یک دوز و ۱۱% دو دوز دارو گرفتند که میزان موفقیت ۷۹% گزارش شد[۱۱]. از بین ۵ بیماری که درمان طبی آنها منجر به عمل جراحـی شد ۴ بیمـار IU/L۱۰۰۰> و یک بیمار (۲۰%) IU/L۱۰۰۰< داشت. در بررسی بایی۷ که به منظور تعیین عوامل خطر عدم موفقیت درمان با متوتروکسات انجام شد، بین سن زنان و پاریتی با اثر بخشی درمان رابطه ای وجود نداشت ولی سطح سرمی IU/L۱۰۰۰> و وجود ضربان قلب جنین، میزان شکسـت درمان با متوتروکسات را افزایـش داد[۱۲]. مطالعه حاضر نیز نشان دادکه وجود سطح سرمی IU/L۱۰۰۰> میزان موفقیت درمان طبی حاملگی خارج رحمی را کاهش می دهدبا توجه به امکانات در دسترس، ۸ بیمار به مدت یکسال پس از درمان پیگیری شدند و نتیجه اینکه از ۴ بیمار پس از درمان طبی ۳ بیمار حاملگی نرمال داخل رحمی داشتند و یک بیمار دوباره به حاملگی نابجا مبتلا شد. از ۴ بیمار پس از جراحی ۲ بیمار حاملگی داخل رحمی، یک بیمار حاملگی نابجای مجدد داشتند و یک بیمار پس از یکسال حامله نشده بوددر یک مطالعه مشابه در چین در بین ۶۰ بیمار درمان شده با متوتروکسات، میزان وقوع حاملگی داخل رحمی در ۴۴ بیمار )۷۳%( و حاملگی نابجای مجدد در ۵ بیمار )۸%(،گزارش شد[۱۳] .
در مطالعه دبی۸ و همکاران ۶۷ زن با حاملگی نابجای پاره نشده متوتروکسات عضلانی برای بیش از ۵ روز به میزانmg/kg ۵/۰ به همراه mg۵/۱۲ متوتروکسات موضـعی ازطریـق لاپاروسـکوپی دریافت کـردنـد که ۶/۸۹% درمـان موفقـی داشتنـد و ۴۷ زن (۸۱%) پـس از آن حاملگی نرمال داخل رحمـی داشتنـد[۱۴].در پایان با توجه به تحقیق حاضر و مطالعات مشابه، به نظر می رسد درمان حاملگی خارج رحمی با متوتروکسات روشی مؤثر، کم خطر و کم هزینه میباشد و با در نظر گرفتن این نکته که بسیاری از مبتلایان به حاملگی نابجا برای اولین بار باردار شده اند و مسلماً تمایل به حفظ قدرت باروری در آینده را دارند، باید سعی شود در حد امکان، این بیماران به روش طبی درمان شوند. البته شرط لازم و کافی برای درمان طبی قبول همکاری بیمار برای پیگیری او جهت پیشگیری از پارگی احتمالی لوله مبتلا خواهد بود. بنابراین پیشنهاد می شود تغییر نگرش و رفتار همکاران در برخورد با مبتلایان به حاملگی نابجا، اولا در جهت تشخیص زودرس و ثانیا بکار بردن درمان طبی در اکثر موارد بجای درمان جراحی باشد و درمان جراحی فقط در مواردی که درمان طبی امکان پذیر و یا بیمار قابل پیگیری نباشد، انجام گیرد.

دکتر عباس افلاطونیان
منابع
۱-Helen HK, Janis HF. The Fallopian Tube and Ectopic Pregnancy. In: Ryan KJ, Berkowitz RS, Bar Bieri RL, Dunaif A, editors. Kistner Gynecology and Woman Health, ۷th ed. London: Mosby, ۱۹۹۹: ۱۴۳-۶۵.
۲- Cunnigham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrup LC, Hauth JC, Wenstrom KD. Williams Obsterics, ۲۱st ed. New York: McGraw-Hill, ۲۰۰۱: ۸۸۳-۹۱۰.
۳- Damario MA, Rock JA. Ectopic Pregnancy. In: Rock JA, Jones HW, editors. Telinde’s Operative Gynecology, ۹th ed. New York: Lippincott, ۲۰۰۳: ۵۰۷.
۴- جت هاجر. بررسی شیوع حاملگی خارج رحمی و علل احتمالی آن در زنان باردار شهر یزد، پایان نامه دکتری تخصصی، یزد، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی، ۱۳۷۸.
۵- Luciano AA, Roy G, Solima E. Ectopic pregnancy from surgical emergency to medical management. Ann NY Acad Sci. ۲۰۰۱ Sep; ۹۴۳: ۲۳۵-۵۴.
۶- Pietrzak Z. Ectopic pregnancy. III. Estimation of efficacy of conservative treatment methods. Ginekol Pol. ۲۰۰۱ Jan; ۷۲(۱): ۱۲-۶.
۷- Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analyses comparing single dose and multidose regimens. Obstet Gynecol. ۲۰۰۳ Apr; ۱۰۱(۴): ۷۷۸-۸۴.
۸- Nazac A, Gervaise A, Bouyer J, de Tayrac R, Capella- Allouc S, Fernandez H. Predictors of success in methotrexate treatment of women with unruptured tubal pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. ۲۰۰۳ Feb; ۲۱(۲): ۱۸۱-۵.
۹- Lipscomb GH, Meyer NL, Flynn DE, Peterson M, Ling FW. Oral methotrexate for treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. ۲۰۰۲ Jun; ۱۸۶(۶): ۱۱۹۲-۳.
۱۰- Ekele BA. Medical treatment of ectopic pregnancy using parental methotrexate. West Afr J Med. ۲۰۰۱ Jul-Sep; ۲۰(۳): ۱۸۱-۳.
۱۱- Lewis-Bliehall C, Rogers RG, Kammerer- Doak DN, Conway SC, Amaya C, Byrn F. Medical vs. surgical treatment of ectopic pregnancy. J Reprod Med. ۲۰۰۱ Nov; ۴۶(۱۱): ۹۸۳-۸.
۱۲- Bai SW. Failed methotrexate treatment of cervical pregnancy. J Reprod Med. ۲۰۰۲ Jun; ۴۷(۶): ۴۸۳-۸.
۱۳- Li M, Lee JS, Park JH, Kim JY, Jung KA, Kim SK, et al. Analysis of pregnancy rates after treatment with systemic methotrexate. Zhoughua Fu Chan Ke Za Zhi. ۲۰۰۱ Sep; ۳۶(۹): ۵۳۴-۵.
۱۴- Debby A, Golan A, Sadan O, Zakut H, Glezerman M. Fertility outcome following combined methotrexate treatment of unruptured extrauterine pregnancy. BJOG. ۲۰۰۰ May; ۱۰۷(۵): ۶۲۶-۳۰.
۱- Robert Lawson
۲-In Vivo Fertility
۳- Tanka
۴- Ectopic Pregnancy
۵- Ekele
۶- Lewis
۷-Bai
۸-Debby

منبع : مجله دانشگاه علوم پزشکی اردبیل