بررسی اثر اپیوم موضعی در درمان سالک

مقدمه
سالك بیماری شایع پوستی است كه در بسیاری از نقاط دنیا مشاهده می‌گردد. كشور ایران از جمله مناطقی است كه این بیماری به صورت بومی در آن وجود دارد(۱). خوزستان از كانونهای مهم سالك در ایران است(۲). عامل بیماری سالك در كشور ما معمولاً لیشمانیا تروپیكا و لیشمانیا ماژور و ناقلین آن فلبوتوموس پاپاتاسی، فلبوتوموس سرژانتی و فلبوتوموس انصاری می‌باشد(۱).
سالك با نماهای بالینی مختلف تظاهر می‌نماید. ضایعهٔ معمولاً به صورت پاپول قرمز رنگی شروع می‌گرددكه به تدریج بزرگتر می‌شود و در نهایت به صورت پلاك زخمی درمی‌آید و در طی حدود یك سال با برجای گذاشتن جوشگاه بدنما بهبود می‌یابد(۳).
سالك یك بیماری خود محدود شونده است ومعمولاً درطی یك سال بهبود می‌یابد. آنچه كه درمان سالك را ضروری می‌سازد این است كه در ۱۰% موارد، بیماری سالك به صورت مزمن یا لوپوئید درمی‌آید(۳). وجود ضایعه درنواحی غیرپوشیده بدن منجر به جوشگاه بدنما می‌گردد. در كانونهای شهری، انسان ممكنست مخزن بیماری باشد و با درمان مناسب موارد انسانی، از احتمال انتقال عفونت به افراد سالم كاسته می‌شود(۳). تاكنون روش‌های مختلفی برای درمان بیماری سالك به كار رفته و در مطالعات متعدد، نتایج متفاوتی از اثرات این داروها گزارش گردیده است.
اپیوم خام یا تریاك معمولاً به عنوان ضد درد كاربرد دارد. این ماده دارای اثرات دیگری در درمان سرفه، اسهال ساده و در گذشته در بیماری دیابت بوده است(۴). كپسول خشخاش به صورت موضعی جهت تسكین درد و التهاب ساده و همچنین به صورت بخور در لارنژیت مصرف گردیده است(۴).
در مطالعه‌ای بر روی موشهای آزمایشگاهی Balb/c كه به صورت تجربی با لیشمانیاماژور آلوده و زخم سالكی در آنها ایجاد گردیده بود، از اپیوم موضعی روزانه یك مرتبه به مدت دو هفته استفاده گردید كه در پایان دورهٔ درمان ۵/۸۷% موشها از نظر بالینی بهبود یافته و ۷/۶۸% هم از نظر بالینی بهبودی نشان داده و هم ضایعات از نظر وجود جسم لیشمن در آزمایش مستقیم منفی شده بودند. روند بهبودی موشهای درمان شده به مدت ۶ ماه پیگیری گردید و در این مدت هیچ گونه زخمی در ناحیهٔ درمان یافته و سایر نقاط بدن حیوان مشاهده نگردید(۵).
در بعضی مناطق روستایی ایران كه از نظر سالك اندمیك می‌باشد از تریاك بصورت موضعی در درمان سالك استفاده می‌گردد. این افراد ادعا نموده‌اند كه در طی مدت كوتاهی بطور كامل بهبود یافته‌اند. با توجه به استقبال بیماران از داروهای موضعی، هزینه پایین و اثربخشی دارو در مدلهای حیوانی، تلاش شد كه اثرات اپیوم موضعی در درمان سالك در انسان در یك مطالعه كارآزمایی بالینی
دوسوكور مورد بررسی قرار گیرد.
روش اجرا
این مطالعه به صورت دوسوكور در مركز پیشگیری و مبارزه با بیماریهای واگیر در شهرستان اهواز انجام گرفت. مدت مطالعه دو سال و در سالهای ۷۹-۱۳۷۸ بود. بیمارانی كه در این مطالعه قرار گرفتند دارای معیارهایی شامل: سن بالای دو سال، تعداد ضایعات كمتراز ۶ عدد، دورهٔ بیماری كمتر از ۳ ماه، عدم مصرف داروی مؤثر بر سالك قبل از مراجعه و مثبت بودن آزمایش مستقیم(اسمیر) از نظر وجود جسم لیشمن بودند. زنان مبتلا به سالك كه شیرده یا حامله بودند وارد مطالعه نشدند.
بیماران پس از دادن آگاهی مختصر در مورد سالك و نوع درمان مورد نظر و كسب موافقت بیماران یا والدین آنهاتحت مطالعه قرار می‌گرفتند. از ۹۶ بیمار واجد شرایط كه در مطالعه قرار گرفتند ۵۸ بیمار دورهٔ درمان را به پایان رساندند و ۳۸ بیمار به دلایل مختلف از مطالعه خارج شدند.
بیماران در دو گروه دریافت كننده دارو یا دارونما بر اساس ظرف دارویی كه از قبل كدگذاری گردیده بود تقسیم گردیدند. در روزهای زوج ظرف دارویی با كدA و در روزهای فرد ظرف دارویی با كد B به بیماران داده شد.
موارد بكار رفته در تهیه دارو شامل تركیبات زیر بود: تریاك یا اپیوم خام تهیه شده از ستاد مبارزه با موادمخدر طی نامه شماره ۱۸۷۵ مورخ ۱۵/۱/۷۸، اوسرین، وازلین، پروپیلن گلیكول، اتانول ۹۶ درجه، متیل پارابن، پروپیلن پارابن، محلول سود ۵%
تریاك حاوی آلكالوئیدها و مواد دیگری است كه بخشی از آن محلول در آب و بخشی محلول در الكل است. در ابتدا تریاك در الكل حل گردید. سپس مقدار بسیار مختصری سود ۵% اضافه گردید و از صافی عبور داده شد. بدین ترتیب عصارهٔ الكلی تریاك تهیه گردید. سپس مواد باقیمانده در آب حل گردید و مجدداً مختصری سود اضافه گردید و از صافی عبور داده شد و عصارهٔ‌ محلول در آب تریاك جدا گردید. كاربرد سود باعث تسهیل در جداسازی الكالوئیدهای تریاك می‌گردد. بدین ترتیب عصارهٔ الكلی، عصارهٔ محلول در آب و مواد باقیمانده بدست آمد. اوسرین و وازلین در ۱۲۰ درجه سانتی گراد به مدت یك ساعت حرارت داده شد. سپس عصارهٔ محلول در آب با اوسرین و عصاره الكلی و مواد باقیمانده با وازلین مخلوط گردید. از پروپیلن گلیكول بعنوان عامل افزایش دهنده نفوذ و جاذب رطوبت،‌متیل پارابن و پروپیل پارابن بعنوان محافظ استفاده گردید.بدین ترتیب تركیبات دارویی زیر تهیه شد:
۱-عصارهٔ الكلی تریاك در وازلین ۱۰%؛
۲-عصارهٔ محلول در آب تریاك در اوسرین ۱۰%؛
۳-مواد باقیمانده در وازلین ۱۰%.
برای تهیه دارونما، از مواد ذكر شده بدون تریاك استفاده گردید و برای ایجاد رنگ مشابه، Cochineal red بعنوان ماده رنگی به كار رفت.
تمامی مراحل تولید دارو تحت شرایط آسپتیك انجام گرفت و فرآورده‌ها در تیوب‌های مخصوصی كه از قبل حرارت داده شده بود جای داده شدند و روی تیوب‌ها، كدهای مخصوصی نوشته شد. تمامی مراحل تولید و كدگذاری دارو در آزمایشگاه دانشكده داروسازی تحت نظر متخصص داروساز صنعتی بوده است.
مشخصات بیماران تحت مطالعه در پرسشنامهٔ مخصوصی یادداشت و نتیجه معاینات بالینی ثبت و از بیماران یا والدین رضایت‌نامه كتبی اخذ می‌گردید. به هر بیمار یك ظرف دارو كه كد مخصوصی داشت تحویل می‌گردید و در پرسشنامه كد دارو نوشته می‌شد. به بیماران توصیه گردید كه قبل از استفاده از دارو، ضایعه را با آب معمولی شسته و خشك نمایند و بعد از استعمال دارو، روی آن را با گاز استریل بپوشانند. دارو دوبار در روز و به مدت دو هفته استعمال می‌گردید. بیماران جهت پیگیری هفتگی مراجعه می‌كردند . تأكید گردید در صورت بروز مشكل، سریعاً به پزشك مربوطه مراجعه نمایند.در پایان هفته دوم، نتیجه معاینات بالینی و عوارض مشاهده شده ثبت می‌گردید. در بیمارانیكه پاسخ خوبی به درمان داده بودند در پایان هفته دوم مجدداً آزمایش مستقیم از ضایعه بعمل می‌آمد و در صورت منفی بودن آزمایش، به بیمار توصیه می‌گردیدكه هر دو هفته یكبار مراجعه و ضایعه مورد ارزیابی قرار گیرد. در پایان هفته هشتم، مجدداً‌ از ضایعه آزمایش مستقیم به عمل می‌آمد و در صورت منفی بودن آزمایش و بهبود بالینی ضایعات، بیمار به عنوان درمان شده در نظر گرفته می‌شد.
به طور كلی معیارهای ارزیابی بیماران عبارت بودند از:
۱-بهبودی كامل یا درمان شده: كاهش قابل توجه در اندازه، سفتی و التهاب ضایعه به همراه آزمایش مستقیم منفی ا زضایعه.
۲-بهبود نسبی: كاهش قابل توجه در اندازه، سفتی و التهاب ضایعه ولی آزمایش مستقیم مثبت یا كاهش نسبی در اندازه، سفتی و التهاب ضایعه با آزمایش مستقیم منفی.
۳-عدم پاسخ: عدم بهبودی ضایعه.
بیمارانی كه پاسخ نسبی یا عدم پاسخ به درمان دادند روی درمان دیگری قرار می‌گرفتند. در پایان مطالعه كدهای ثبت شده در پرونده با نوع داروی مصرفی تطبیق داده شد. اطلاعات ثبت شده در پرونده بیماران جمع آوری گردید و نتایج به دست آمده مورد تجزیه و تحلیل قرار می‌گرفت. در پایان مطالعه نوع داروی مصرفی با توجه به كدهای ثبت شده در پرونده مشخص گردید و اطلاعات موجود در پرونده‌ها جمع‌آوری گردید و نتایج به دست آمده مورد تجزیه و تحلیل با آزمون آماری chi-square قرار گرفت.
یافته‌ها
در این مطالعه ۹۶ بیمار (۵۸ مرد و ۳۸ زن) تحت درمان قرار گرفتند كه از این تعداد ۵۲ بیمار دارو و ۴۴ بیمار دارونما دریافت نمودند. در گروه دریافت‌كنندهٔ دارو از ۵۲ بیمار، ۳۴ بیمار و از گروه دریافت كننده دارونما از ۴۴ بیمار، ۲۴ بیمار دورهٔ درمان را به پایان رساندند و در مطالعه قرار گرفتند. بدین ترتیب ۵۸ بیمار (۳۷مرد و ۲۱ زن) تحت درمان قرار گرفتند و دوره درمان را به پایان رساندند و ۳۸ بیمار (۲۱ مرد و ۱۷ زن) از مطالعه خارج شدند.
گروه دریافت كننده دارو شامل ۳۴ بیمار (۲۱ مرد و ۱۳ زن) بوده كه سن متوسط آنها ۲/۱۸ سال و تعداد ضایعات بطور متوسط ۲ عدد و شایعترین شكل بالینی ضایعات بصورت پلاك زخمی بود. شایعترین محل ضایعه اندام فوقانی و طول متوسط شروع بیماری ۲/۲ ماه بود. هیچكدام از بیمارانیكه دارو را استعمال كردند عارضه جانبی خاصی را ذكر نكردند. در این گروه، ۵ بیمار (۷/۱۴%) پاسخ كامل، ۳ بیمار (۹/۸%) پاسخ نسبی و ۲۶ بیمار(۴/۷۶%) به درمان پاسخ ندادند.
گروه دریافت كننده دارونما شامل ۲۴ بیمار (۱۶ مرد و ۸زن) بوده كه سن متوسط آنها ۴/۲۱ سال بود. تعداد ضایعات بطور متوسط ۶/۲ عدد و شایعترین شكل بالینی ضایعات بصورت پلاك زخمی بود. شایعترین محل ضایعه اندام تحتانی و طول متوسط شروع بیماری۱/۲‌ ماه بود. در این گروه، ۱ بیمار (۲/۴%) پاسخ كامل، ۲ بیمار(۳/۸%) پاسخ نسبی و ۲۱ بیمار (۵/۸۷%) به درمان پاسخ ندادند.
با استفاده از تست آماری chi-square ، از نظر آماری اختلاف معنی‌داری درپاسخ به درمان بین دو گروه وجود نداشت(۱۲/۰=P).بحث
تاكنون اقدامات درمانی مختلفی در درمان سالك بكار رفته است كه بطوركلی شامل درمان فیزیكی یا جراحی و درمان دارویی می‌باشد. درمان فیزیكی و جراحی شامل كرایوتراپی، گرمای موضعی، كورتاژ و لیزرآرگون می‌باشد(۹-۶). درمان دارویی شامل درمان سیستمیك و موضعی است. مهمترین داروهای سیستمیك عبارتند از : آنتی موانهای پنج ظرفیتی (گلوكانتیم و پنتوستام)، كلروكین، پنتامیدین، مترونیدازول، كتوكونازول، داپسون، ایتراكونازول، تربینافین و ریفامپیسین(۱۰).
داروهای موضعی به كار رفته شامل: كیناكرین، مایكونازول، كلوتریمازول، گلوكانتیم، كلروپرومازین، پارامومایسین، آمفوتریسین، كرم سیر و دارویZH-E می‌باشند(۱۳-۱۰و ۳ و ۱).
تریاك یا اپیوم خام از شیره گیاه خشخاش با نام علمی Papavera Somniferum استحصال می‌‌گردد. تریاك حاوی ۳۰ آلكالوئید (۱۴) و مواد دیگری نظیر اسید مكونیك، مكونین، پورفیروزین، موسیلاژ، پكتین، مواد آلبومینوئید ، موم، كائوچو، رزین، املاح معدنی و مواد قندی است(۴). مهمترین آلكالوئیدهای تریاك شامل مورفین، كدئین، تبائین، نوسكاپین، نارسیئن و پاپاورین هستند(۱۴). مكانیزم اثر اپیوم از طریق گیرنده‌های آنها در مغز، طناب نخاعی و جاهای دیگر است. گیرنده‌های اپیوم مو (&#۹۵۶; ) ، كاپا (&#۹۵۴; ) و دلتا(&#۹۴۸; ) می‌باشند كه همگی آنها درك درد را كاهش می‌دهند(۱۵).
اپیوئیدها روی‌سیستم‌ایمنی‌اثرات مختلفی‌دارند.آنها قادر به رهایی هیستامین از ماست سل‌ها هستند و منجر به خارش وواكنشهای‌آلرژیك می‌شوند. همچنین روی لكوسیتها اثر داشته وممكنست سبب تغییراتی در سیستم ایمنی شوند(۱۵). لنفوسیتها و ماكروفاژها دارای گیرنده‌هایی هستند كه قادر به پاسخگویی به اندورفین‌ها و انكفالین‌ها (اپیوئیدهای اندوژن) می‌باشند. بعلاوه قادر به تولید مواد شبه اندورفین هستند كه عمل لنفوسیتها را تنظیم می‌نمایند(۱۶).
اپیوم در طب سنتی، در موارد مختلفی استفاده می‌گردد. مهمترین كاربرد آن بعنوان ضد درد قوی است. موارد استفاده دیگر اپیوم در درمان اسهال ساده، سرفه، دیابت(درگذشته)، بیخوابی، دردها و هیجانات عصبی، صرع و حالات اضطرابی می‌باشد. ولی همیشه بایستی در نظر داشت كه استفاده اپیوم موجب وابستگی می‌گردد(۴).
در بررسی اپیوم خام در شرایط آزمایشگاهی بر روی شكل تاژك دار انگل (پروماستیگوت) مشاهده گردید كه حداقل غلظت مهاری تحریك و رشد ۵۰% انگل به ترتیب ۱/۱ و ۴۵/۰ میلیگرم در میلی لیتر و حداقل غلظت مهاری تحریك و رشد ۱۰۰% انگل به ترتیب ۴ و ۲ میلی گرم در میلی لیتر بود. در بررسی اپیوم خام بر روی موشهای Balb/c كه بصورت تجربی آلوده به لیشمانیا گردیدند، بعد از دو هفته درمان با اپیوم موضعی ۵/۸۷% بهبود بالینی و ۷/۶۸% بهبود بالینی و آزمایشگاهی گزارش گردید(۵).
در این مطالعه كه با استفاده از اپیوم موضعی به مدت دو هفته در درمان سالك انجام گرفت مشاهده گردید كه اختلاف معنی داری در پاسخ به درمان، بین گروه گیرنده دارو و دارونما وجود ندارد (۱۲/۰ = P). علت عدم تأثیر دارو می‌تواند دورهٔ كوتاه درمان، ضعیف بودن غلظت تریاك در پماد، عدم نفوذ كافی دارو در ضایعه و یا حجم كم نمونه‌های مورد مطالعه باشد. همچنین این احتمال وجود دارد كه سالك در موش سیر بالینی متفاوتی باانسان داشته باشد. همچنین احتمال سوگرایی(Bias) در مطالعه قبلی تأثیر اپیوم موضعی در لیشمانیوزیس موش وجود دارد. بنابراین ما پیشنهاد می‌كنیم كه بررسی دارو با غلظت و تركیبات متفاوت، ابتدا در حیوانات آزمایشگاهی انجام گیرد و در صورت مثبت بودن نتایج، مجدداً مطالعه روی موارد انسانی انجام پذیرد.

منابع
۱-Dowlati Y. Cutaneous leishmaniasis: Clinical aspect. Clin Dermatol ۱۹۹۷; ۱۴: ۴۲۵-۳۱.
۲-اردهالی ص، رضایی ح، ندیم ا. انگل لیشمانیاو لیشمانیوزها. تهران: مركز نشر دانشگاهی، ۱۳۶۳: ۱۶۱.
۳- اصیلیان ع. لیشمانیوز جلدی (سالك). اصفهان: انتشارات دانشگاه علوم پزشكی اصفهان ۱۳۷۱ :۴۰-۳۸ و ۵۵-۵۴.
۴-زرگری ع. گیاهان دارویی. تهران: انتشارات دانشگاه تهران، ۱۳۶۸: ۱۳۰-۱۲۸.
۵-جلالی ع، مراغی ش، كوچك م. بررسی اثر اپیوم موضعی (شیره گیاه Papavera Somniferum ) بر روی لیشمانیا. پایان نامه جهت دریافت درجه دكترای داروسازی،دانشگاه علوم پزشكی اهواز، ۱۳۷۵: ۵۶-۵۲.
۶-Al Gindan H, Kubba R. Cryosurgery in old
world cutaneous leishmaniasis. Br J Dermatol ۱۹۹۸; ۱۱۸: ۸۵۱-۵۴
۷-Junid AJ. Treatment of cutaneous leishmaniasis with infrared heat. Int J Dermatol ۱۹۸۶; ۲۵: ۴۷۰-۷۲.
۸-Currine MA. Treatment of cutaneous leishmaniasis by currettage. Br Med J ۱۹۸۳; ۲۸۷: ۱۱۰۵-۶.
۹-Rakcheev AP, Chistiakova IA. The succesful treatment of cutaneous leishmaniasis with an argon laser. Veston Dermatol Venerol ۱۹۸۹; ۱۲: ۵۳-۵۵.
۱۰-Lerner EA, Grevelink SA. Leishmaniasis. In: Arndt K A, LeBoil P E, Robinson JK, et al (eds). Cutaneous medicine and surgery. Philadelphia:W.B.Saunders, ۱۹۹۶:۱۱۶۳-۷۰.
۱۱-Vardy D, Baranholz Y C. Topical amphotericin B for cutaneous leishmaniasis. Arch Dermatol ۱۹۹۷; ۱۳۵: ۸۵۶-۵۷.
۱۲-غلامی ع، خامسی پور ع، مؤمنی ع و همكاران. اثر كرم حاوی سیر ۵% در درمان سالك. فصلنامه بیماریهای پوست، ۱۳۷۹ : ۳ :‌۶-۲.
۱۳-Zerehsaz F, Salmanpour R, Handjani F. A double-blind randomized clinical trial of a topical herbal extract (ZHE) vs systemic meglumine antimonate for treatment of
cutaneous leishmaniasis in Iran. Int J Dermatol ۱۹۹۹; ۳۸: ۶۱۰-۱۲.
۱۴-Ewans WC. Trease and Evans pharmacognosy. Philadelphia: W.B. Saunders, ۱۹۹۶: ۳۶۸-۶۹.
۱۵-Robert M, Julien M D. A Prime of drug action. New York: WH Freeman and Company, ۱۹۹۷: ۲۸۵-۹۰.
۱۶-Terr AI, Dubey DD, Yunis EJ. Physiologic and enviromental influences on the immune system. In: Stites D P, Terr A I (eds). Basic and clinical immunology. Prantice Hall International Inc,۱۹۹۱:۱۸۷-۸۵.


دكتر محمدعلی ماپار ، دكتر حسین كاوسی ، دكتر محمد علی دباغ
۱-استادیار گروه پوست، ۲- دستیار گروه پوست، ۳- استادیار گروه داروسازی؛ دانشگاه علوم پزشكی اهواز

منبع : پایگاه جامع اطلاع رسانی پزشکان ایران